domingo, 6 de octubre de 2013

Las intoxicaciones con fármacos

Los tóxicos orgánicos fijos son aquellos compuestos orgánicos que no pueden ser aislados por destilación. Todos los fármacos entran en esta categoría así como las drogas de abuso, los plaguicidas y una gran cantidad de sustancias utilizadas en síntesis química y en industria alimentaria.

De las intoxicaciones con fármacos, las que involucran a los psicofármacos son las más frecuentes, aunque también son frecuentes las intoxicaciones con aspirina o con paracetamol.







La mayoría de las veces, la investigación de la presencia de estos compuestos en casos de sospecha de intoxicación, requiere de la aplicación de dos tipos de métodos:

a) métodos de aislamiento que separan al compuesto del resto de los componentes de la muestra

Sistema de extracción en fase sólida
pasos de la extracción en fase sólida
                                             
b) métodos de identificación (y, en algunos casos, de cuantificación)
 



Cromatografía en capa delgada
Barrido espectral de algunas benzodiacepinas

 

 

 

 

 

 

El desafío de octubre!

En el período entre el seminario de Venenos orgánicos fijos y el de Drogas de abuso les propongo participar de la siguiente actividad virtual, independiente de las actividades que se realicen para los seminarios/TPs.

Lean las siguientes noticias relacionadas a la intoxicación con el fármaco y contesten las consignas finales. Todo a través de comentarios en el blog. 
Aprovechen para aplicar todos los contenidos del Manual de Toxicología y Química Legal, los temas y las actividades que se desarrollen en los seminarios y TPs de Venenos orgánicos fijos y Drogas de abuso.


Salud - 27 de septiembre

Argentina colabora con Paraguay ante casos de intoxicación en niños


El ministro de Salud, Juan Manzur, informó que se brindará asistencia a las autoridades sanitarias de Paraguay ante los casos de intoxicación registrados en ese país, donde 16 niños de entre 2 y 9 años fueron internados por haber consumido medicamentos para la tos o antigripales con dextrometorfano. Leer más

Sucesos. Sábado 28 de septiembre

Medicina antigripal deja 25 intoxicados en Paraguay

Las autoridades sanitarias de Paraguay reportaron el viernes que al menos 25 personas, la mayoría niños, se intoxicaron con productos antigripales fabricados en el país con la droga importada dextrometorfano.  Leer más

Se trata de dextrometorfan

Ingrediente contaminado que causó casos de intoxicación en Paraguay no ingresó a la Argentina

- See more at: http://www.msal.gov.ar/prensa/index.php?option=com_content&view=article&id=1589:ingrediente-contaminado-que-causo-casos-de-intoxicacion-en-paraguay-no-ingreso-a-la-argentina&catid=6:destacados-slide1589#sthash.BmB3Uwv9.dpuf

Información pública y comunicación. Ministerio de Salud

Ingrediente contaminado que causó casos de intoxicación en Paraguay no ingresó a la Argentina. Leer más

 

Vinculan muerte de niña a dextrometorfano

Una niña de cuatro años falleció el pasado 17 de setiembre en San Pedro por una infección generalizada. Las autoridades sanitarias investigarán si el hecho tiene algún vínculo con un jarabe con dextrometorfano que consumió un día antes. Leer más

Consignas

Caractericen el tipo de intoxicación

¿Qué tipo de fármaco es el dextrometorfano?

¿Fue el dextrometorfano el responsable de la intoxicación?

¿Qué información creen que sería necesario conocer acerca del compuesto involucrado? (me refiero a información que les permita definir el tipo de muestra, el tipo de aislamiento y/o en método de identificación/cuantificación). Plantéense qué necesitarían saber y averígüenlo.

¿Qué muestra/s solicitarían para realizar la investigación analítca del tóxico? Cómo deberían conservarse?

Propongan un protocolo de investigación aplicable a la muestra elegida.

Propongan un protocolo de investigación que le permita investigar si la muerte de la niña de 4 años se relacionó con el jarabe que consumió. 

La actividad cierra el miércoles 30 de octubre.

 

 

 

Lo informó la cartera sanitaria a través de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT).

El Ministerio de Salud de la Nación, a través de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), informa que hasta el momento no ha ingresado a la Argentina el ingrediente farmacéuticamente activo dextrometorfan luego del alerta emitido por Paraguay la semana pasada sobre contaminación del mismo.
- See more at: http://www.msal.gov.ar/prensa/index.php?option=com_content&view=article&id=1589:ingrediente-contaminado-que-causo-casos-de-intoxicacion-en-paraguay-no-ingreso-a-la-argentina&catid=6:destacados-slide1589#sthash.BmB3Uwv9.dpuf

 

Ingrediente contaminado que causó casos de intoxicación en Paraguay no ingresó a la Argentina - See more at: http://www.msal.gov.ar/prensa/index.php?option=com_content&view=article&id=1589:ingrediente-contaminado-que-causo-casos-de-intoxicacion-en-paraguay-no-ingreso-a-la-argentina&catid=6:destacados-slide1589#sthash.BmB3Uwv9.dpuf

Se trata de dextrometorfan

Ingrediente contaminado que causó casos de intoxicación en Paraguay no ingresó a la Argentina

- See more at: http://www.msal.gov.ar/prensa/index.php?option=com_content&view=article&id=1589:ingrediente-contaminado-que-causo-casos-de-intoxicacion-en-paraguay-no-ingreso-a-la-argentina&catid=6:destacados-slide1589#sthash.BmB3Uwv9.dpuf
Por indicación de la Presidenta de la Nación, Cristina Fernández de Kirchner, el ministro de Salud, Juan Manzur, dispuso que se brinde asistencia a las autoridades sanitarias de Paraguay ante los casos de intoxicación registrados en el país vecino, donde 16 niños de entre 2 y 9 años fueron internados luego de haber consumido medicamentos para la tos o antigripales que contienen en su composición dextrometorfano. - See more at: http://www.noticiasdel6.com/ampliar_.php?id=120430&titulo=por_casos_de_intoxicacion_en_paraguay_prohiben_el_consumo_de_antigripales_mentovick_nf_y_bronolex#sthash.4DiRqz2W.dpuf

12 comentarios:

  1. Hola profesora!

    Respecto a la actividad planteada, la idea es que vayamos contestándolo entre todos, ¿no? Ya que si es por medio de comentarios todos ven la respuesta de cada uno pregunto. ¿Entendí bien?

    Saludos,

    Marcela

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    1. La idea es que todos participen, pueden elaborar en forma individual o grupal una o más respuestas a las consignas y compartilas con el resto de sus compañeros a través de comentarios.

      Durante el proceso voy a guiarlos y al final trataremos de recopilar y armonizar las distintas propuestas.

      PD: recuerden cuando hagan responder, que sus respuestas pueden estar anidadas al comentario inmediato anterior o al primero, según dónde hagan el click.

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  2. Hola a todos!

    Estuve leyendo un poco más sobre el caso y pensé a cerca de la caracterización del mismo. De algunas cosas estoy bastante segura y otras necesitaría más información para asegurarlas, a mi criterio:

    opino que podemos decir que fue una intoxicación accidental. Ahora, más allá de eso hablaríamos de una etiología iatrogénica, no? Se me ocurre que la etiología iatrogénica siempre será accidental, no sé si es redundante mencionar ambas cosas.

    Luego, la exposición sería aguda si hablamos de una toma del medicamento, pero creo que habría que tener en cuenta la duración del tratamiento y en qué momento comienzan los síntomas: si éste consistía, por ejemplo, en una toma cada 8 horas durante 3 días y el niño comienza a mostrar signos de desmejoría al segundo o tercer día ya no sería aguda. Entonces sabiendo cuándo comienzan los síntomas, estamos en condiciones de determinar el tiempo de exposición.

    La vía de exposición sería oral, y se trataría de una intoxicación grave, como dice en el primer artículo.

    Ahora, me queda una duda. Creo recordar que hablamos de algo así en clase pero no lo registré en mis apuntes: también vale analizar la cantidad de gente afectada, no? Porque si bien en este caso el número de afectados es pequeño en comparación con la población de una ciudad por ejemplo, si el medicamento es de amplio uso, la exposición sería, si no tanto como "masiva", por lo menos muy distribuida.

    Espero que mi cometario sirva para abrir debate. Saludos y buena semana a todos,

    Marcela

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    1. Hola Marcela: gracias por tu aporte, hiciste una muy buena caracterización de los casos.
      En este caso, la etiología no es fácil de establecer, ya que habría que determinar la causa de la presencia de levometorfán como contaminación del IFA (ingrediente farmacológicamente activo) dextrometorfano.
      Bueno, además de eso, ¿como seguimos? ¿quién se anima a caracterizar tanto al dextro como al levometorfano? ¿qué tipo de compuestos son? ¿ácidos o alcalinos? ¿se metabolizan? ¿puedo investigar su presencia en sangre? ¿y en orina?

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  3. Algunas otras cosas que me pregunto son: ¿será posible diferenciar entre levo y dextrometorfano en el laboratorio toxicológico? ¿será necesario diferenciarlos?
    sigo esperando respuestas (y sigo pensando preguntas)

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  4. Este comentario ha sido eliminado por el autor.

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  5. El dextrometorfano es un antitusígeno, derivado opiáceo, de acción central, que se une a los receptores sigma del centro bulbar de la tos. No disminuye la motilidad ciliar y parece inhibir parcialmente la secreción bronquial. Farmacológicamente se caracteriza por su fácil y rápida absorción digestiva, tras la cual sufre un primer paso hepático en el que se transforma en un metabolito activo, el dextrorfano.
    Fuente: http://zl.elsevier.es/es/revista/anales-pediatria-37/intoxicacion-dextrometorfano-13038431-cartas-al-editor-2002

    Farmacocinética: El dextrometorfano se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan alrededor de las 2.5 horas. El dextrometorfano se encuentra ampliamente distribuido, y es rápidamente metabolizado por el hígado. El dextrometorfano es desmetilado a dextrorfano, un metabolito activo, y a 3-metoximorfinano y 3-hidroximorfinano. Se excreta principalmente como fármaco inalterado y dextrorfano.
    Fuente: http://www.nhtsa.gov/PEOPLE/injury/research/job185drugs/dextromethorphan.htm

    El dextrometorfano/levometorfano es un compuesto alcalino (el pKa del grupo amino es 8.3)
    Fuente: http://web.squ.edu.om/med-Lib/MED_CD/E_CDs/A%20Practical%20Guide%20to%20Contemporary%20Pharmacy%20Practice/pdf/pKa-table.pdf

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    1. Muy bien! vamos avanzando! Gracias Erik
      Ahora sabemos que se trata de un compuesto alcalino, así que sabemos qué extracción vamos a realizar: ALCALINA

      Muy valiosa la información sobre la farmacocinética, nos da una idea del "tiempo" que tenemos para encontrar la droga como tal en sangre o en orina.
      Un detalle no menor que agregaría es que tanto el dextrometorfano como el dextrofano se eliminan en gran porcentaje conjugados con ácido glucurónico. Esto significa que probablemente tengamos que hidrolizar los conjugados antes de realizar la extracción. La hidrólisis puede ser química o enzimática (beta glucuronidasa).

      Respecto a la info sobre el levometorfano, les agrego un enlace para que sigan investigando

      Chiral analyses of dextromethorphan/levomethorphan and their metabolites in rat and human samples using LC-MS/MS.
      http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21311876

      Vamos que todavía hay muchas respuestas por obtener!
      Quiero seguir leyendo aportes!!

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  6. Hola, espero y sirva mi aportación:

    El levometorfano es el enantiómero del dextrometorfano y es un potente analgésico opioide. La O-desmetilación hepática de éste, produce levorfanol que es un opciáceo usado para tratar dolores severos, tiene las mismas propiedades que la morfina con respecto a la dependencia psicológica y al síndrome de abstinencia, pero es de 4 a 5 veces más potente que la morfina y tiene una vida media larga.

    Dextromethorphan/levomethorphan issues in a case of opiate overdose
    Drug Testing and Analysis, Special Issue: Case reports in forensic toxicology
    Volume 5, Issue 9-10, pages 781–784, September-October 2013

    Pienso que una de las muestras analizar seria el medicamento, al hacer la extracción alcalina tendríamos los dos compuestos en el extracto, ya que tienen las mismas propiedades químicas. Entonces lo que podríamos hacer, ya que son enantiómeros, ver el ángulo de rotación de la luz óptica. El medicamento, al tener dextrometorfano tendrá un angulo de rotación que al estar contaminado con levometorfano habría una variación de este ángulo, para ver esto usaríamos un estándar.

    En el artículo, lo que pude leer, era que ellos implementaban un método de cromatografía líquida quiral acoplado a espectrometría de masas para discriminar dextrometrofano, de su enantiómero, levometrofano en muestras biológicas de rata, a partir de sus metabolitos O-desmetilado o n-desmetilado, para después aplicarlo a muestras biológicas humanas en toxicología forense.

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    1. Gracias Maye!! Fantástico tu aporte!!! Muy rico en alternativas!!
      Muy bien por pensar en el medicamento como una de las muestras a analizar.
      Si bien para confirmar quién es el responsable del cuadro de intoxicación, hay que encontrar el levometorfan o sus metabolitos en la sangre o la orina de los chicos, para tomar la medida que tomaron de retirar los medicamentos del mercado, tuvieron que haber encontrado la fuente de intoxicación (el medicamento).

      Entonces, resumiendo un poco lo que tenemos hasta ahora: tenemos que pensar en una investigación de dextro y levometorfano (y sus metabolitos) en por lo menos 2 muestras diferentes (una de las cuales es el medicamento sospechoso).
      ¿cuál/es serían las otras muestras? ¿cuándo las deberíamos haber recogido/tomado para que sean útiles al propósito?

      Sabemos además, que el tipo de extracción a realizar será en medio alcalino, pero... ¿hacemos una extracción líquido líquido o en fase sólida?

      Por último, sabemos (gracias a Maye) que contamos con la herramienta metodológica 'cromatografía líquida quiral acoplada a espectrometría de masas'.

      Yo agrego que tambien hay TLC para separar enantiómeros, TLC con aditivos en sus FM que permiten la separación de enantiómeros.
      Development of a Thin Layer Chromatography Method for the Separation of Enantiomers Using Chiral Mobile Phase Additives
      https://www.ncjrs.gov/pdffiles1/nij/grants/240685.pdf.

      Hummm! ¿Que elegimos? ¿Qué nos convendría hacer?

      Bueno, vamos bien pero todavía falta un poco... ¿seguimos?

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  7. A ver, en cuanto a las muestras ya dijimos que el comprimido es una: luago, tanto la sangre como la orina serían válidas si se toman a tiempo adecuado. Esto sería, para la sangre, al rededor de dos horas y media después de la última toma, según interpreto (habría que ver si tan rápido como eso ya habían aparecido los síntomas y los chicos ya habían acudido a consulta) y en orina un poco después. En este caso tenemos que el problema es la contaminación con el enantiómero L, así que habría que guiarse por su cinética de eliminación.

    http://www.femeba.org.ar/fundacion/documentos/0000000852.pdf --> También encontré esto, que ¡oh sorpresa! es un caso similar pero que sucedió en Pakistán , y a fines del año pasado. Tal vez no trascendió y aún se estaban usando lotes del mismo fabricante a pesar de los antecedentes.

    En cuanto a la extracción que s ele hace a los comprimidos, no se podrían morterear y disolver y hacer una extracción líquido-líquido?

    Por último, podría hablarse de una muestra de vísceras? Por lo menos una niña murió. Claro que imagino que sería polémico tratándose de chicos.. pero de encontrarse la sustancia allí (ya no podía depurarse) sería una evidencia de lo más contundente, me parece.

    Saludos,

    Marcela

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    1. Muy bueno tu hallazgo del antecedente Marcela!! Se ve que nos gusta tropezar varias veces con la misma piedra!!
      Recapitulando y cerrando el tema de la investigación analítica. Partimos de las muestras de jarabe, sangre y/o orina de los chicos involucrados.
      Las muestras biológicas cuanto antes las colectemos mejor.
      Si no las procesamos enseguida (el suero/plasma y la orina) las conservamos refrigeradas o en freezer, sin agregado de ningún conservador.
      Hacemos una extracción líquido-líquido y, si queremos diferenciar levo de dextrometorfano, tenemos que hacer una cromatografía quiral.
      En este caso, una HPLC con columna quiral ya que queremos cuantificar los isómeros para poder definir que el levometorfano fue el responsable de la intoxicación y no, por ejemplo, una sobredosis de dextrometorfano. Para el caso del jarabe, necesitamos comprobar que el levometorfano estaba presente y en cantidades mayores a las que suele aparecer como impureza o contaminarte.
      Finalmente, en el caso de la niña fallecida, podríamos partir de muestras de sangre, vísceras (hígado), humor vítreo, orina y/o pelo. Para decidir bien sobre qué tipo de muestra trabajar, tenemos que conocer la estabilidad y la cinética post mortem de estos compuestos.
      La extracción puede líquido-líquido para los fluidos, sólido-líquido para el pelo y la marcha de Curry para las vísceras.
      La identificación y cuantificación es la misma que para los individuos vivos ya que tenemos que diferenciar el levo del dextrometorfano y cuantificarlos.
      Felicito Marcela, Erik y Maye que participaron activamente en este análisis. También felicito a los que nos siguieron en forma pasiva, ya que no dudo que la próxima vez se va a animar a comentar.
      Valentina

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